Nature：全新致癌前提，相分离驱动异常染色质成环，促进癌症发展

肝癌的其发展与类似物酵素内在无序区可定义（IDR）的酵素间歇普遍性关的。各种酵素（包括特异性q、肝细胞调节剂和RNA联结酶）之中的IDR通过液躯-液躯相转化成（LLPS）构成凝聚常为，冲击从细胞器构成和刺激耐受到酵素特异性的无数生常为一再。

所谓的液躯-液躯相转化成（LLPS）是指融合两个不相关酵素基因突变的一再。该一再引发在细胞核内，并能够构成具有各种天躯常为理学特普遍性的可定义，这些可定义可以倡导肝癌，例如急普遍性帕金森氏症的引发其发展。在急普遍性帕金森氏症之中，原生质酶（NUP98或NUP214）的一再染色躯易位产生了一种间歇普遍性融合躯，它总是原有原生质酶 IDR——苯丙氨酸和甘氨酸残基（FG）的串接这样一来以此类推脱氧核糖核酸。然而，IDR如何避免酵素错误调控和引发尚不清楚。

2021年6月23日，西北卡罗莱纳大学教堂山所中学 Gang Greg Wang 他的团队等 Nature 发表了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究成果论文。

该研究成果毫无疑问相转化成是肝癌构成的特别设计因素，肝癌通过相转化成获得基因突变以确立致癌特异性q凝聚常为，这同时减弱了它们的酵素组类似物普遍性并在转化成一再之中诱导间歇普遍性投影肝细胞结构的构成。该研究成果是最早将相转化成与肝癌构成联系起来的研究成果之一。因为在其他恶普遍性之中观察到了类似的酵素融合，文章之中阐明的系统也可以解释其他各种类型的肝癌。

NUP98–HOXA9值得注意两个酵素基序和一个联结脱氧核糖核酸。为了研究成果NUP98-IDR在帕金森氏症引发之中的作用，研究成果他的团队主要可用敲除了联结脱氧核糖核酸的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们挖掘出，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于损坏相-相转化成凝聚躯的化学常为质）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）酶在躯外构成液躯躯凝聚常为。

为了进一步审计FG以此类推脱氧核糖核酸对凝聚常为构成的含量依赖普遍性和多价普遍性的重要普遍性，研究成果他的团队催化了带有不同数量FG以此类推脱氧核糖核酸的重组N-IDR酵素。他们挖掘出N-IDR值得注意38个或36个FG以含量依赖普遍性的模式以此类推构成的液躯滴，那些值得注意27个或11个FG的却不能顺利完成相转化成。说明了NUP98–HOXA9之中的IDR以价依赖和含量依赖的模式确立LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源结构可定义与DNA联结，避免帕金森氏症引发一再之中的酵素功能障碍。接下来，研究成果他的团队通过肝细胞免疫沉淀和高通量测序来审计IDR酪氨酸的相转化成对NUP98–HOXA9肝细胞类似物普遍性的冲击。

结果实示， N-IDRWT/A9具有实着减弱的酵素组销售额，而与无监督聚类定义的峰顶值亚类牵涉到。此外，宽而密集的微减弱子样峰顶是N-IDRWT/A9所独特的，并且在发育期和帕金森氏症相关酵素富集。

为了进一步审计IDR诱导的LLPS在嵌合躯肝细胞类似物之中的作用，他们利用了形态学和微生物学的方法，毫无疑问IDR酪氨酸的LLPS在减弱嵌合特异性q类似物普遍性方面的因果作用，特别是在微减弱子样峰顶处看着的那些。说明了IDR减弱融合躯的酵素组联结并且减弱靶酵素应答。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS构成肝细胞反转的能力，研究成果他的团队生成了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞的Hi-C图谱，揭示了DNA反转和镜像密切关系的整体相关普遍性。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触阈值的冲击，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达细胞之中500个最强烈的N-IDRWT/A9占据核糖体密切关系的相互作用计数。结果实示，N-IDRWT/A9反转以基本上与CTCF牵涉到的模式构成，与相转化成特别设计系统一致。另外，N-IDRWT/A9特异普遍性反转重新连通减弱子和靶酵素密切关系的连通，支持者了融合特异性q的IDR通过相转化成在微减弱子样抗肿瘤和癌酵素密切关系诱导DNA反转的观点。

综上所述，该研究成果挖掘出NUP98–HOXA9之中带有的LLPS活普遍性IDR对帕金森氏症的引发和致癌酵素表达程序的应答至关重要。这些畸变由IDR的能力酪氨酸：1）减弱特异性q与酵素组抗肿瘤的联结；2）倡导减弱子和癌酵素残基密切关系的长距离反转。

该研究成果提供了一个致癌基因突变的原理普遍性证据，该基因突变在转化成一再之中倡导LLPS特别设计的特异性q联结和3D肝细胞重组。由于含IDR的LLPS活普遍性大分子与相当多的肝癌有关，该研究成果阐明的系统也可以解释其他各种类型的肝癌。

原始出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.